第四季改编自Tony Hillerman创作的原著系列第六本《The Ghostway》。为了寻找一名失踪的纳瓦霍少女，Leaphorn、Chee和Manuelito离开纳瓦霍国的安全环境，去往了1970年代洛杉矶的险恶之地。三人与时间赛跑，试图从一名与有组织犯罪集团有牵连的偏执杀手手中救下她。

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在深圳龙华区，正在赶工的大浪时装厂女工向阳与在设计室构思新系列的天才设计师赵墨染互换了身份。初入工厂的赵墨染全然接受不了流水线的陌生环境，而误闯入高端设计工作室的向阳也是一片囧途，闹了不少笑话。经历了诸多波折后，两人终于见了面并达成共识，暂且先用各自身份好好生活，互相帮助等待换回去的时机。在科技公司CEO陆天宇和龙华区众人的协助下，两人携手举办了一场融合科技与人文的“烟火人间”主题时装秀，创作出属于龙华、属于每一个平凡但不普通的奋斗者的作品，一针一线的霓裳也有温度。

肖恩·墨菲医生在经历了与卡莉的第一次灾难性约会后，提出了一项大胆的手术提案，以此来挽救新婚妇女的性命。同时，摩根·雷兹尼克医生和亚历克斯·帕克医生开始争夺对被诊断患有癌症的老年患者进行手术的机会。 马库斯·安德鲁斯医生提出要帮助一名在阻止性侵犯时受伤的撒玛利亚人。当一位年轻患者的父母怀疑尼尔·梅伦德斯医生犯了一个错误时，奥德利·林医生需要面临一个艰难的选择。克莱尔·布朗师在准备进行首次手术时，不仅面临着家庭的压力，还面临工作中的重重困难。同时，一场运动钓鱼事故给其余员工带来了挑战。他们希望在不损害其奖金的前提下对渔夫的伤势进行治疗。 一个阴谋论者对尼尔·梅伦德斯医生提出了质疑，这让梅伦德斯陷入了困境。同时，克莱尔·布朗医生开始为一个无法感觉到痛苦的女人进行治疗，这威胁着她的婚姻和生命。而肖恩·墨菲医生和亚伦·格拉斯曼医生都正在面临恋爱关系中的危机。肖恩·墨菲已由奥德利·林分配了他的第一项手术。但是，马库斯·安德鲁斯医生质疑他是否真的准备好了。然而这时，肖恩·墨菲与被免疫缺陷隔离的患者建立联系的独特能力产生了意想不到的结果。同时，克莱尔·布朗、摩根·雷兹尼克和马库斯·安德鲁斯治愈了一名即将失明的12岁患者，尼尔·梅伦德斯与林德医生之间的关系也不断紧张起来。 然而肖恩与卡莉的关系却始终难以更进一步，他们之间又将面对什么样的挑战？除了肖恩之外，圣德文医院的其他医生们同样面临来自工作和生活的各种压力和挑战，他们又将如何应对？

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